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Rischio di tumori associati alla sindrome tra i parenti di primo grado di pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico con varianti germinali patogene o probabilmente patogene

L'aumento del rischio di tumore nei parenti di primo grado di probandi con adenocarcinoma duttale pancreatico ( probandi PDAC ) che portano varianti germinali patogene ( PGV ) o probabilmente patogene nei geni associati alla sindrome tumorale incoraggia test genetici a cascata.
Ad oggi, non sono state valutate stime imparziali del rischio di sviluppo di tumori su base gene-specifica.

È stato quantificato il rischio di sviluppo di adenocarcinoma duttale pancreatico ed extra-PDAC tra i parenti di primo grado di probandi con adenocarcinoma duttale pancreatico che portano varianti germinali patogene in 1 dei 9 geni associati alla sindrome tumorale: ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e CDKN2A.

Una serie di casi si è concentrata su parenti di primo grado di probandi con adenocarcinoma duttale pancreatico portatori di varianti germinali patogene in specifici geni associati alla sindrome tumorale.

La coorte comprendeva pazienti accertati clinicamente arruolati nel registro Mayo Clinic Biospecimen Resource for Pancreas Research con test genetici della linea germinale.

In totale, 234 probandi con adenocarcinoma duttale pancreatico portatori di varianti germinali patogene sono stati estratti dal Registro di ricerca prospettica di 4.562 partecipanti che erano stati sottoposti a test genetici sui geni associati alla sindrome tumorale.
Le storie familiari demografiche e correlate al cancro sono state ottenute tramite questionario.
I dati sono stati raccolti da ottobre 2000 a dicembre 2021.

Per i probandi con adenocarcinoma duttale pancreatico, i risultati dei test genetici sulla presenza di varianti germinali patogene in 9 geni associati alla sindrome tumorale sono stati ottenuti mediante test clinici.

I probandi hanno segnalato tumori ( ovaio, mammella, utero o endometrio, colon, melanoma maligno e pancreas ) tra i parenti di primo grado. I rapporti di incidenza standardizzati ( SIR ) sono stati utilizzati per stimare il rischio di cancro tra i parenti di primo grado dei probandi con adenocarcinoma duttale pancreatico portatori di varianti germinali patogene.

In totale, 1.670 parenti di primo grado ( età media, 58.1 anni; 853 maschi, 51.1% ) su 234 probandi con adenocarcinoma duttale pancreatico ( età media, 62.5 anni; 124 maschi, 53.0%; 219 bianchi, 94.4%; 225 non-ispanici o non-latini, 98.7% ) sono stati inclusi nello studio.

È stato riscontrato un rischio significativamente aumentato di tumore ovarico nelle parenti di primo grado di probandi che presentavano varianti in BRCA1 ( SIR, 9.49 ) e BRCA2 ( SIR, 3.72 ).

I rischi di cancro al seno sono stati più elevati con le varianti BRCA2 ( SIR, 2.62 ).

I rischi di cancro dell'utero o dell'endometrio ( SIR, 6.53 ) e del cancro del colon ( SIR, 5.83 ) sono risultati aumentati nei parenti di primo grado dei probandi portatori di varianti di riparazione del mismatch della sindrome di Lynch.

Il rischio di adenocarcinoma duttale pancreatico è risultato aumentato anche per le varianti in ATM ( SIR, 4.53 ), BRCA2 ( SIR, 3.45 ), CDKN2A ( SIR, 7.38 ) e PALB2 ( SIR, 5.39 ).

Il rischio di melanoma è stato elevato per i parenti di primo grado dei probandi con varianti CDKN2A ( SIR, 7.47 ).

In questa serie di casi, la presenza di varianti germinali patogene in 9 geni associati alla sindrome tumorale nei probandi con adenocarcinoma duttale pancreatico è risultata associata a un aumento del rischio di 6 tipi di cancro nei parenti di primo grado.

Questi rischi di tumore adenocarcinoma duttale pancreatico e tumori extra-PDAC, gene-specifici, forniscono una giustificazione ai medici per consigliare i parenti di primo grado sulla rilevanza e l’importanza dei test genetici a cascata, con l’obiettivo di una maggiore diffusione dei test. ( Xagena2023 )

Chen X et al, JAMA Oncol 2023; 9: 955-961

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